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拉尔夫?斯坦曼,那个与癌症抗争的科学家死了  

9月30日,拉尔夫?斯坦曼去世了,他的死讯让2011年诺贝尔奖显得有点尴尬。斯坦曼去世后3天,那个委员会的人决定给他颁发一个诺贝尔奖,却打不通那个本该把他从睡梦中惊醒的电话。后来那帮人给他写了封信,他的一个女儿,也许是那个在好莱坞工作的Alexis,看到了那封信,女儿通知了斯坦曼所在的洛克菲勒大学,人们才知道,他已经去世了。

斯坦曼去世的消息令人觉得很意外,去世前,他总是精力充沛,直到4年前仍然保持“不休双休日,只在周五晚上提前下班算作休息”,不过,那枚授予他的诺贝尔奖章却一点都不让人意外。随着树状细胞这几年在免疫学中的表现,它在世界上最难的两种疫苗——艾滋病疫苗和癌症疫苗相关研究中的潜力已经显现。这几年,斯坦曼拿过业内的一系列大奖,包括拉斯克基础医学奖,拿诺贝尔奖只是个时间问题。

去世的前几天,斯坦曼还跟女儿开玩笑: “为了获得诺贝尔奖我不得不坚持挺下来。因为他们不把奖授予逝世者。我要为此挺住”。最终,他没有挺住。不过,最终,诺奖委员会决定,因为委员会在评奖当时并没有接到斯坦曼去世的消息,并非“故意为之”,所以,授予斯坦曼的奖项成立。

免疫,“现成的”还是“定制的”?

1943年生于加拿大一个开服装店的犹太人家庭,那不是个唯利是图的商人家庭,反倒有点像书香门第,斯坦曼父亲的服装店就起了个很文艺腔的名字:“莫扎特”。上大学前,周末或放了暑假,斯坦曼就需要去“莫扎特”帮忙。

斯坦曼就读的是加拿大的麦吉尔大学,在那所由一个苏格兰皮毛商人捐资建成的学校里,斯坦曼发现了自己的兴趣所在——科学,或者说,生物学。本科毕业后,他去了哈佛大学的医学院,——“既能获得良好的科学训练,又能有份不错的工作”。在那个年代,这该是个既理想主义又脚踏实地的选择。

1968年,在麻省总医院做实习医生的时,一篇关于免疫学的文章吸引了斯坦曼。文章的作者是诺贝尔奖得主、病毒与免疫学家博纳特(Macfarlane Burnet)。博纳特说,他对病毒已经不感兴趣,人类的免疫系统也许是个更值得探索的领域。上世纪60个年代,免疫学正在兴起,研究了大量病毒、细菌之后,人们提出一个更复杂的问题:很明显,我们所处的世界充斥着危险因素,各种微生物、寄生虫等致病原,我们为什么还能活下来?我们的身体是如何自动识别是我与非我,抓出那些病毒、细菌,并进行防卫的?

博纳特认为:人类体内原本就存在的各种不同的跟外来微生物打架的淋巴细胞,当这些淋巴细胞中的某些种类,受到特定抗原入侵的刺激时,会针对抗原,特意进行克隆增殖而已。他说:这就是免疫。

博纳特说法中很重要的一部分是正确的,而且,“克隆选择学说”至今是免疫学的基石之一,不过,他的这一套有一个缺陷——根据这套学说,免疫系统发挥功能是按照早已有之的“现成”模板,而不是专为外来病原体专程“定制”一个。

这个理论尤其让当时在做医生的斯坦曼觉得很不安。作为一个医生,斯坦曼见过受病毒、细菌感染的病人,也见过很多因接种疫苗而不怕病菌的人。如果每个人身上有“现成”的对抗所有病原的免疫细胞,那为什么还需要疫苗?顺便说一句,年代表看来,应该就是哈佛读书期间,斯坦曼曾认识了担任医院社工的Claudia,并跟她结婚,后来的研究过程中,Claudia替斯坦曼收集过很多病例。不过,20多年前,Claudia换了个职业,从医院社工社工换到了房地产业,对那个行业,斯坦曼的意见是:“那是真正的社会工作”。

1970年,斯坦曼来到洛克菲勒大学攻读博士后,希望弄清一直困扰着自己的这个难题。在洛克菲勒大学,斯坦曼的导师柯恩主要研究的是巨噬细胞,那种细胞能把侵入人体的细菌、 病毒一口吞掉。不过,斯坦曼慢慢地发现,这些巨噬细胞只是干活的家伙,如果要找下命令的家伙,他得走得更远。

抛下巨噬细胞,斯坦曼开始做实验。他发现,提纯过的巨噬细胞并不会自动攻击外来的病原体,而改用从小鼠肝脾中提取的混合物跟病原体一接触,免疫反应就发生了。他把发生反应的混合物放到了电子显微镜底下,就看见了巨噬细胞旁边发亮的枝杈。他很镇定地进行了下一步工作:“把那些东西跟巨噬细胞分开。”

跟导师一起,斯坦曼确定了那是一种全新的细胞,给那东西起了个名字“树状细胞”,两人还为此发表了论文。

6年与20年

不过,斯坦曼的论文很快就引起了争议。反对者质疑说,那个什么“树状细胞”只是一种新的白细胞,或者,那本来就是实验过程中带进去的。

已经毕业的斯坦曼开始带着学生干活,找证据,反击。

他的第一个博士生学会了提纯树状细胞,尽管,“那就是一苦力活儿,得到的细胞还很少”。

随后,他实验室的一个实验员则发现,这些提纯出来的树状细胞,能让小鼠消灭外来病原的免疫反应增强100倍以上。这个结果令实验员“吓了一跳”,不过,斯坦曼仍然处变不惊,很镇定地把小鼠身上的实验,在人类细胞上又做了一遍,还好,结果不变。树状细胞简直像指挥官一样,到哪儿都能引发对外来微生物的强烈免疫反应。

不过,即使此时,树状细胞的存在仍然不那么容易被学术界接受。斯坦曼的大弟子说,“那种细胞太难提取,一般科学家都不愿费那个麻烦提取它,重复不了实验,他们就不肯接受这个结论”。

直到上世纪80年代末,树状细胞的存在才慢慢被免疫学界接受。到了1990年,人们发现树状细胞可以在骨髓造血祖母细胞和某种白细胞的混合物中生长,这大大降低了树状细胞的获取难度,越来越多的免疫学科学家开始研究这种与当时的教科书冲突的细胞。它被写进了细胞生物学教科书,作为克隆选择学说的一个补充。

在今天的教科书中,树状细胞,被描述为类似一种哨兵,“是最有效的呈递细胞,在大多数脊椎动物中,由它们来识别感染点和入侵的微生物”。

2007年,拿到拉斯克奖时,有同行评价说,斯坦曼用了6年发现树状细胞,但为了让人们接受这种细胞,他用了20年。

量身定制的癌症疫苗

20年走过之后,斯坦曼淡定地表示,过去那些质疑应该都是“正常的科学怀疑精神”。(下苦力提纯过树状细胞的大弟子在旁边握紧拳头,“靠,我打那帮人一顿,叫不叫正常的怀疑精神...”)他要致力于用树状细胞做些事情,以及继续思考:“最初的免疫反应究竟是如何开始的?”不过,看上去,至少对斯坦曼而言,前者的任务更紧迫。

4年前的视频中,他已经开始消瘦了,根据一些消息,应该就是在那一年,斯坦曼确诊患上了胰腺癌。07年拉斯克奖的颁奖视频中,斯坦曼兴致勃勃地提到癌症疫苗——既然我们认识了“哨兵”——树状细胞,如果教会这个哨兵去识别癌变的细胞,让它向免疫系统的指挥部报信,让免疫系统的大部队把癌变细胞当做外来病原体消灭掉,世界将多美好。 他说:“树状细胞有制作癌症疫苗的潜质,然而,一切还只是刚刚开始,我们要有耐心……”

目前,斯坦曼梦想中的癌症疫苗的一些想法已经得到了实现。不过,在有些病例中也有一些副作用,或是无效。这种疫苗不像那种可以批量生产的药物,它必须针对每个病人的癌细胞进行专门的量身定制。而且,这种药“在有些人身上有效,有些人身上无效”。

幸运的是,在一定意义上,树状细胞在斯坦曼身上的治疗是成功的。手术后,斯坦曼一直在用自己设计的免疫疗法维持生命,一直撑到了诺奖颁奖前。而根据一些数据,患有胰腺癌的患者术后的平均生存时间通常不会超过一年。(感谢赵大夫...)

9月30日,斯坦曼死于胰腺癌;三天后,他被宣布获得了诺贝尔奖;又过了3天,乔布斯去世,死于另一种罕见的胰腺癌,胰腺神经内分泌细胞瘤。

斯坦曼离世后,曾与他接触过的一位中国学者回忆道:斯坦曼教会了我3件事,对科学要足够挑剔;要学会抓住问题的关键;吸烟是可耻的。

不过,他的另一些学生念念不忘的则是,“斯坦曼可以前一分钟跟你谈新疫苗的一个学术问题,后一分钟建议你,去哪儿找临床试验的志愿者比较方便。”他不太赞成把临床方面的研究称作“应用他的理论”,他说,那些研究本身就会带给我们很多新东西。当几个学生因为一些观点吵成一团时,斯坦曼会把他们拉开:“去做个实验证明它”。

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