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医学诺贝尔之路(1939):超级武器诞生!  

本文作者:赵承渊

1936年12月28日,《时代》杂志的一篇文章令一种新型药物的名字以爆炸性的速度传遍了美国。原因无他,该药挽救了总统濒临死亡的儿子小富兰克林·德拉诺·罗斯福。

总统的儿子患有脓毒性咽喉炎,链球菌感染了小富兰克林的全身,败血症使得他命在旦夕。总统夫人平素最爱参加家庭聚餐,而这个感恩节她却一反常态地缺席了——小富兰克林的病情令他的母亲心急如焚,此刻她只想在波士顿陪伴自己的儿子。然而在那个年代,由于缺乏有效的抗菌药物,链球菌败血症往往意味着死亡。即便是哈佛医学院的精英们此刻也是无能为力。

就在此时,转机出现了。负责小富兰克林的耳鼻喉科医生Tobey弄到了一种新药。在注射并口服该药后,小富兰克林几乎“立刻”就好转起来、接受了手术并脱离了危险。在总统儿子的身上发生了如此富有戏剧性的经过,这理所当然地引起了美国民众的高度关注,事件主角、神药“百浪多息”的名字也随之登上了报纸头条。

百浪多息(Prontosil ),人类合成的第一种商业化抗菌药,它的出现标志着医学一个新时代的到来。高效低毒的化学药物第一次达到了令人满意的抗菌效果,无数患者的生命因它而被挽救。不过,现今的人们可能对百浪多息这个名字并不是非常熟悉,但要提及它的有效成分、大名鼎鼎的对氨基苯磺酰胺(磺胺),大家可能都会有所印象。

1908年,磺胺第一次被一位德国化学家合成,不过当时的磺胺只被当做一种合成染料的中间体,没有人注意到它的抗菌活性。默默无闻的磺胺就这样被束之高阁,埋没了近30年。1932年,两位化学家在磺胺的基础上合成了衍生物百浪多息。同年秋天,百浪多息作为一种偶氮染料进入了细菌学家格哈德·多马克(Gerhard Johannes Paul Domagk)的视线。

多马克也是一位德国人,当时正在从事偶氮染料抗菌效果的研究。与以往的思路不同,多马克并不局限于观察药物的体外抗菌效果,而是先用病菌感染小鼠,再对小鼠投以药物,观察该药在体内的效用。在筛选了数以千计的偶氮类染料后,多马克终于发现,新型染料百浪多息虽然在体外没有任何抗菌效果,但小鼠实验的结果却表明百浪多息的疗效非常好!12只注射过百浪多息的感染小鼠均获得康复,而作为对照的14只感染小鼠均在几天内死亡。

百浪多息的良好效果令人鼓舞。后续的实验表明,百浪多息对其他实验动物的疗效依然良好。多马克甚至用百浪多息治愈了自己身患链球菌败血症的女儿。然而不知出于何种考虑,多马克并未选择立即公开发表他的成果。得到风声的各地研究所开始加紧研究百浪多息,很快,巴斯德研究所就发现百浪多息的有效成分就是对氨基苯磺酰胺。

到了1935年,多马克终于公布了他的工作,各地的研究结果也表明百浪多息对感染人类的多种微生物具有确切的疗效。百浪多息在体内生成有效代谢产物磺胺,磺胺与细菌生长繁殖的必须物对氨基苯甲酸(PABA)结构极为相似,它将与PABA竞争细菌的二氢叶酸合成酶,使细菌无法合成二氢叶酸,从而得到抑菌效果。很快,百浪多息就被广泛应用于对抗各种细菌感染。小罗斯福很幸运地成为最早的一批受益者。

看到百浪多息如此成功,各家药物研发企业开始蜂拥而至,争先恐后地研制磺胺类药物。据估计,自上世纪30年代末到40年代初,总计有超过5000种磺胺类衍生物被研制合成,但其中真正具有医疗价值的仅有大约20种。其中,磺胺吡嗪用于治疗肺炎;磺胺噻唑用于治疗金葡菌感染;磺胺嘧啶用于对抗链球菌和金葡菌感染等等。在世界范围内,磺胺类药物的生产和使用呈井喷式上升,1937年,美国磺胺类药物的产量为35万磅,到1940年这一数字已经翻了一番,到了1942年,全美的产量已经超过了1000万磅。二战期间,美军士兵随身携带磺胺药粉,遇到战伤等开放性伤口,士兵们会将药粉洒在创面以预防感染。这也带动了磺胺药物产量的飞速提升。

磺胺类药物甚至促进了美国药品上市监管的改革。1937年,药企对磺胺的狂热追逐催生了令人震惊的“磺胺酏剂事件”。一家名为麦森吉尔的公司开发了一种名为磺胺酏剂的药水,该药水将磺胺溶于二甘醇中出售,而不幸的是二甘醇具有肾毒性,这使得该酏剂上市后造成了多达107人死亡,该公司药剂师自杀。自此,美国FDA迎来了重大变革,美国总统罗斯福于次年签署了《食品,药品和化妆品法案》,赋予了FDA更多的监管权力:任何新药必须通过FDA方可上市。该法案至今仍然构成了FDA监管的核心。

百浪多息的出色疗效给医学带来了革命性变化。高效化学合成药物成为人类对抗病原菌的有力武器。发现百浪多息的多马克青史留名。1939年,诺贝尔医学奖授予多马克实至名归。然而由于希特勒的阻挠,多马克未能赴瑞典领奖,直至1947年二战结束后多马克才正式接受了诺贝尔奖章。而在那时,另一种划时代的抗菌武器——青霉素已经崭露头角了。

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