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过敏:太干净也是错?

谈及“文明病”、“世纪绝症”、“新不治之症” ,我们通常会联想到癌症、艾滋,或者旁的一些稀奇古怪的新病毒。其实,还有一种疾病,在百年前还不算常见,到了二十世纪末,WHO已经把它列入重大公众健康问题。各国公共卫生部门无不在这种疾病上耗资如流水:美国每年因此病的造成的经济损失逐年递增,上个世纪80年代约在15亿美元,到了90年代中期,数额已飞增到100亿。据英国伦敦皇家内科医学院(Royal College of Physicians of London) 2003年的一份报告估计,花费在这毛病上的钱数大约能占英国公共医疗预算的10%,和胃肠道疾病的花费相仿。

这种令人闻之色变的毛病,就是过敏。

而情况还在变得越来越严峻。过敏的人数一直在上升,而症状也有越发加重的趋势。1980年时,过敏影响的西方人群约有10%。时至今日已经翻了三番不止。据估计,在西方部分地区,超过三成成人被过敏困扰,而被过敏折磨的孩子将近一半。再加上过敏目前依然是种“不治之症”:在过敏反应产生后的医疗手段大多只能缓解症状,不能根治源头。基于免疫学的脱敏疗法并非人人有效。比如,服用药物也好,接受手术也罢,一个花生过敏者下次遇到一小枚花生依然会肿了香肠嘴。

过敏不是传染病,但却比任何传染病都流行。那陡峭拔起的过敏发病率曲线,实在令人惊心。

如果过敏的增长势头延续,在不远的将来,过敏恐怕不仅仅是“医疗重大问题之一”。说不准它会成为未来世代最大的医疗难题。

是人出了问题,还是这个世界出了问题?为何我们的身体会对一些原本无害的成分恐慌至斯?

过敏大史记


曾遭过敏折磨的人不少,能清楚说出过敏定义的却不多。盖因过敏反应的大旗下真是门客如云:哮喘、药物过敏、食物过敏、过敏性皮炎、过敏性鼻炎……过敏的受害者也反应不一,有人双目红肿涕泪齐下,有人喷嚏不断寝食难安,有人满身红疹如芒在背。为何我们中有人能欣赏五月芳菲桃花灿烂,另一些人就只能迎风流涕见花胆寒?为何有人能朵颐大嚼天下美食,而另一些人连鸡蛋花生也无福消受,不得不一遍遍确认食物成分表,胆战心惊地吃下三餐?

什么是过敏?尽管医典中早有关于湿疹与哮喘的记载,花粉症在十九世纪也就已广为人知,1873年布莱克利(Charles Harrison Blackley)更是首次用实验证明花粉症是由接触到空气中的吸入性致敏原——花粉而引发。然而直到上个世纪初,这些形形色色的毛病才被联系到一起,并归结于一个共同的病因。进行整合的先驱就是奥地利的科医师皮尔凯(Clemens von Pirquet),1906年,他首次用了“过敏(allergy)”这个词,来描述自己临床观察所得的一系列均由免疫反应造成组织损害而引发的症状。所谓过敏,其实就是免疫系统把某些本来无害的异物认作严重威胁,方寸大乱之下大动干戈,结果反造成人体伤害。

当时的医学界与研究界并未立刻就认可了皮尔凯的“过敏” 概念——这并不奇怪,免疫系统一向被认为是我们最忠实可靠的守护者,认同过敏意味着要全然颠覆传统观念,接受我们的卫士正对我们的身体倒戈相向,实在叫人情何以堪。

然而,事实就是事实。再怎么不情愿,人们也不得不慢慢开始承认免疫系统可以被“策反”。一次蜂蜇蚊叮,或是空气中飘来的一缕烟雾,或是搽在脸上的护肤品中一种本应无害的新合成化学物质,都可能让我们的身体异常不适。但过敏这个概念得到承认后,发生的事情却多少让人有些啼笑皆非。公众以异乎寻常的热情接受了这种时髦的流行病,宣称自己对各种事物过敏——加班、周一、纪律、丈母娘……这个荒谬的“过敏原清单”,折射出的是一个对过敏机制知之甚少的年代。

尽管过敏的定义富有弹性而且一变再变,给流行病学家统计过敏率带来很多困难,但综合分析数据,过敏发生率确实在二战后遽然增加。随着身边的过敏案例越来越多,公众也越来越关注。究竟是什么引发了过敏?为什么我们的免疫系统在攻击自己身体,是什么原因让最忠实的保镖叛变成我们的敌人?

人们绞尽脑汁,做出了种种病因猜想。过敏显然有遗传因素, 双亲都过敏的孩子有极高几率也过敏。但过敏的急速增长与不均衡的分布显然与外部的环境因素有关。流行病学的调查数据指向工业社会带来的环境与生活方式变革,唯一的问题是,究竟是哪一个?

都是过敏原的错?


一部分矛头首先指向过敏原,毕竟,不接触那些玩意儿便可天下太平。有人归咎于全球化带来了前所未有的流动性。我们与数百年前绝无可能相逢的人毗邻而居,入口的是漂洋过海而来的奇果异兽,我们的身体不能适应也是自然。上世纪60年代,猕猴桃被引入英美超级市场,然后的几十年内,这种售价高昂长满绒毛的果子造成了一系列的严重过敏。

有人则认为是环境污染。这种思路很好理解。工业化社会带来了许多农业社会前所未有的“非天然”化合物。污染地区的过敏率变化似乎也印证了这点。上世纪30年代,日本几乎无人知晓花粉症。到了1986年,日本部分高度污染区域的孩子三成患有因花粉引起的过敏性鼻炎。

1991年,美国生化学家普罗费(Margie Profet)则提出过敏是身体对抗有毒物质的一种方式。她认为,过敏率升高是工业化社会里避无可避的结果。为了适应日益增多的环境毒素,身体不得不借着咳嗽喷嚏那些反应,将具有潜在危害的异物统统逐出体外。过敏反应虽不好受,但免疫系统自杀八百,是为了杀敌一千。总体来看,仍是利大于弊。

另一些研究者则把焦点专注于内:我们自身。事实上,近代我们的生活方式确实有了巨大变化:我们的饮食结构变得高脂高热,锻炼机会减少,户外活动时间大大缩短,精神压力变大,烟草酒精使用变多,母乳喂养却缩短。不止如此,对微生物更深入了解的我们开始对各种病原全面宣战。需求带来广阔的市场,逐利而来的厂商杀入这片蓝海,各种清洁杀菌的产品应运而生:肥皂、洗洁精、洗衣粉、洗手液、漂白水……挥舞着这些武器,我们将身边的微生物们清剿杀灭,除恶务尽。

一切看来十分美妙,以天花为代表的一些传染性疾病开始绝迹人间。我们居住环境愈发纤尘不染,然而住在洁净玻璃屋中的人健康水平却开始遭受过敏症的打击。

直到1989年,英国花粉症发生率持续攀升,伦敦卫生和热带医学学院的流行病学家斯特拉坎(David Strachan)在《英国医学期刊》上发表《花粉症、卫生与家庭规模》一文。他一共分析了十六种可能与过敏有关的环境与社会因素,最后结论是有两个与过敏的相关性最强:家庭大小,与孩子在家中的长幼排序。一个家庭里人口数越多,长兄大姐越多,一般而言,孩子小时候被交叉感染的机会就越高,而成人后过敏的几率就越低。斯特拉坎的猜想被称为“卫生假说”。

“卫生假说”的发展与补充

太爱干净也有错?生长环境脏乱差反倒成了好事?听起来似乎不可思议。但这种猜测其实由来已久。

1950年代,英国人弗里曼(John Freeman)就在《花粉症》一书中提及自己的一个心得,来过敏门诊求医的多是独生子。但这还仅仅是他的个人观感,缺乏严谨的统计数据支持。1976年,著名医学期刊《柳叶刀》上《免疫球蛋白E、寄生虫与过敏(IgE, parasites and allergy)》也猜想过敏或是我们为卫生环境付出的代价。而在斯特拉坎以数字说话后,“卫生假说”迅速成为主流解释之一。

并非我们一生下来,免疫系统就十项全能,而是需要训练与学习。过程就像军队练兵。比起没有经受过感染考验的免疫新兵,身经百战的老兵才是保家卫国的中流砥柱。

我们的免疫系统分为非特异性免疫和特异性免疫。对外来异物,非特异性免疫可能会不分青红皂白地吞噬一气。而特异性免疫则不然,需要免疫细胞与抗原进行接触、识别,然后才能作出针对性的反应:直接攻击,或合成专门抗体,或释放细胞因子。特异性免疫还有个特点,它拥有记性,能认出重复来犯的病原体,然后一边感叹“这个妹妹我曾见过的”,一边毫不留情地迅速剿灭。

在白细胞中占不小比例、寿命可长达几年的T细胞就是特异性免疫大军的重要组成部分。T淋巴细胞有Th1、Th2、Th3等许多亚型,而致病微生物感染常会引发Th1免疫反应。研究者开始认为是过多的Th2免疫导致过敏,由于疫苗推广与抗生素的辅助,人们早期的感染次数大幅减少。我们的免疫系统未能按它数十万年来业已习惯的路线按部就班地成熟。Th1发育不顺,进而导致Th1/Th2免疫比例失衡。可惜随着研究深入,人们又发现肠道寄生虫感染可增加 Th2反应,结果一样降低了过敏几率。在热带地区,寄生虫感染多,过敏发生很少。为此,美国甚至曾开展寄生蠕虫用以治疗过敏的临床试验。

新“卫生假说”的机制建立在1995年发现的调节性T细胞基础上,调节性T细胞又被称为抑制性T细胞,顾名思义,它是免疫系统的一道刹车。我们的免疫大军并非只会一味进攻。它受着复杂调控,令行禁止非常重要。然而,假如细菌寄生虫这类异物接触得太少,免疫系统的应答发展过程就会出现问题。比如,在泥中存在着一种基本无害的细菌,牝牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)。伦敦大学学院的医学微生物教授鲁克(Graham Rook)发现,呼吸道过敏的小鼠在接触到灭活的牝牛分枝杆菌后症状有所缓解。也许在进化的漫长岁月中,我们已经习惯与一些低毒的微生物共生,与它们接触的过程中,免疫系统得以慢慢约束自己的进攻性,甚至我们的免疫系统要依赖这种接触来让自己正常运作。一味远离那些共生已久的“老朋友”, 结果就是免疫系统自我平衡与调节失控,对外来刺激过度敏感,成天高射炮打蚊子,不得安宁。对我们并无裨益。鲁克的猜想就是所谓“老友机制”,也有人称之为“微生物接触理论”。

微生物:友军与敌军


如何找到合适的“老友”,做我们免疫系统的教官?

一般而言,出生一岁内正是免疫系统受训阶段,也是变应性致敏(allergic sensitization)发生阶段。有证据显示接触低剂量抗原可以促进婴儿变应性致敏。而高剂量抗原则会让免疫系统习惯忍耐,不致于过敏。有假说认为,花生过敏的原因可能在于小孩小时候通过皮肤接触到的少量花生成分。而对宠物过敏的人,小时候家里可能没养宠物,但与其他养宠物者交流间接触到稍许宠物皮屑。

比起每日住在雪洞似公寓中的独生子,长兄长姐多的孩子更可能在与一双双黑乎乎的小泥手嬉戏间,多多接触到这些免疫训练的“老友”。居住在草长马鸣的乡间孩子、或者家中养了数只宠物每天和猫狗滚做一团的孩子情况也类似。慕尼黑大学哮喘与过敏系主任穆蒂乌斯(Erika von Mutius)以系列实验证实,农场孩子确实比城市孩子过敏几率小得多。

瑞典卡洛林斯卡医学院研究预防过敏的比约克斯滕教授(Bengt Bjorksten)则专注研究我们的肠内的微生物菌群。比约克斯滕发现,瑞典的孩子过敏率高,而地理上临近的爱沙尼亚则过敏率低。两地卫生习惯不同,爱沙尼亚消毒较少,孩子们较早就有了多样的肠内菌群。还有研究显示,过敏的儿童肠道中的益生菌较少。或许,肠道内菌群的多样性,尤其是所谓益生菌的比例与过敏发生率有关?

蒙特利尔大学过敏研究实验室主任德莱斯皮斯(Guy Delespesse)正是益生菌补充的热心建议者之一。他推荐孕妇在怀孕后期补充益生菌,认为这对降低孩子的过敏率有帮助。有其他研究者则建议在新生儿的饮食中补充益生菌和益生菌可以利用的一些特殊糖类。目前研究还没有显示益生菌对哮喘有疗效,但如果在婴儿早期就开始补充一些乳酸杆菌,可缓解2岁内的湿疹症状,显示出补充益生菌可能对免疫系统有正面影响。在远离“老友”的一个多世纪后,人们正在努力挽回失落的友情。

1961年,美国微生物学家杜博斯(René Dubos)曾预言,现代医药高歌猛进的同时也可能创造出新的问题。而今半个世纪已过,我们只能遗憾地承认,杜博斯说中了。不止过敏,免疫系统的耐受机制一旦被打破,许多自身免疫性疾病也会因此而来。德莱斯皮斯把炎症性肠病,I型糖尿病还有多发性硬化都归于此类。有猜测自闭症与急性成淋巴细胞性白血病发病率急升也可能与免疫系统失衡有关。

对于过敏我们所知仍甚少,目前一些前瞻性的初步研究表明遗传背景与环境接触因素在这种疾病的发展过程中都有影响。包括感染、香烟、污染物、母子饮食等在内的环境因素可能导致表观遗传的DNA甲基化修饰,进而改变基因表达范式,使免疫系统的成熟历程随之改变,最终产生可观察到的临床表现。对治疗过敏的研究突破不知何时能出现,在此之前,鲁克教授认为,也许是改改我们那矫枉过正的卫生观念的时候了。下回看到一只尘满面眼闪亮地回家的小泥猴时,先别急着勃然大怒,也许长大后,那泥猴会比许多一尘不染的洋娃娃更健康些。

本文已发表于《周末画报》

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